Mikan et Hotaru se sont rencontrées à l'école primaire et sont devenues d'excellentes amies. Seulement, Hotaru possède un "Alice", pouvoir mystérieux très recherché par le gouvernement, qui parcourt le pays pour en trouver les détenteurs et les rassembler dans une école spéciale à Tokyo : Gakuen Alice. Hotaru n'échappant pas à la règle, elle doit quitter son école de campagne pour rejoindre son nouveau foyer.
Mikan, désespérée après le départ de son amie, et soupçonnant cette école d'être une sorte de prison machiavélique où on empêche les pensionnaires de communiquer avec l'extérieur, décide d'aller lui rendre visite à Tokyo. C'est à partir de là qu'elle découvrira la véritable nature des "Alice" !